Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10400.13/1533
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dc.contributor.advisorYulin, Li-
dc.contributor.advisorRodrigues, João Manuel Cunha-
dc.contributor.advisorTomás, Helena Maria Pires Gaspar-
dc.contributor.authorShekar, Akudari Raja-
dc.date.accessioned2017-05-16T15:13:26Z-
dc.date.available2017-06-16T00:30:09Z-
dc.date.issued2014-11-13-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10400.13/1533-
dc.description.abstractAlthough doxorubicin (DOX) has been widely investigated for treatment of different types of cancer, its poor cellular uptake and intracellular release still limit its further clinical applications (1). Due to their favourable characteristics, including the well-defined architecture, multivalency, and modifiable surface functionality, poly(amidoamine) (PAMAM) dendrimers have been extensively investigated for biomedical applications (2). However, most of the dendrimers are nondegradable, consequently resulting in high toxicity and uncontrollable drug release with limited release efficiency, which limits their further application in delivery of therapeutic agents (3). Low generation dendrimers are less expensive, possess a low number of defects and are more biocompatible than those of high generation. In this work degradable dendrimer nanoclusters were prepared by crosslinking of low generation PAMAM dendrimers (Generation 3, G3) using N, N’- cystamine-bis-acrylamide (CBA) as a disulphide containing cross linker. The synthesized G3-CBA was then PEGylated using methoxyl poly(ethylene glycol) carboxylic acid (m-PEG-COOH) (MW 2000 g/mol) for further improvement of the colloidal stability, which can be also helpful for prolonging the circulation period as well as reducing their toxicity, immunogenicity and antigenicity. The resulting G3-CBA-PEG dendrimers were characterised using Nuclear Magnetic Resonance (NMR), Fourier Transform Infra-Red Spectroscopy (FTIR), and Dynamic Light Scattering (DLS) to confirm the structure of G3-CBA and their PEGylated form (G3-CBAPEG). UV-Visible Spectroscopy technique was also performed to study the encapsulation of drug in the synthesized dendrimer nanoclusters. DOX, as a model drug was loaded into the resulting G3-CBA-PEG to obtain drug-loaded nanosystems (G3-CBA-PEG/DOX), which have been tested for anticancer drug delivery, concerning their drug release properties and anticancer cytotoxicity and cellular uptake through evaluation against CAL-72 cells (an osteosarcoma cell line). The results indicate that G3-CBA-PEG/DOX presented a pH and redox sensitive drug release in a sustainable way. The G3-CBA-PEG showed a reduced cytotoxicity than G3 dendrimers. G3-CBA-PEG/DOX presented a comparable anticancer cytotoxicity as compared with G3/DOX. The merits of the low generation PAMAM dendrimers, such as good cytocompatibility, sustained pH- and redox- dual cell responsive release properties, and improved anticancer activity, make them a promising platform for the delivery of other therapeutic agents beyond DOX.pt_PT
dc.description.abstractA doxorrubicina (DOX) tem sido amplamente investigada para o tratamento de diferentes tipos de cancro. Contudo, a sua má internalização e libertação celular limitam ainda novas aplicações clínicas (1). Dadas as suas características favoráveis, onde se incluem a arquitectura bem definida, multivalência e possibilidade de modificação da superfície (funcionalização), os dendrímeros de poli(amidoamina) (PAMAM) têm sido amplamente investigados para aplicações biomédicas (2). No entanto, a maioria dos dendrímeros não são degradáveis, resultando numa alta toxicidade e libertação descontrolada do fármaco o que limita a sua eficiência de libertação e posterior aplicação na entrega de agentes terapêuticos (3). Neste trabalho prepararam-se dendrímeros PAMAM biodegradáveis por reticulação de dendrímeros PAMAM de baixa geração (Geração 3, G3) usando cistaminabisacrilamida (CBA) como um agente de reticulação contendo dissulfureto. Estes dendrímeros são mais baratos, apresentam um baixo índice de defeitos e são mais biocompatíveis que os de alta geração. O G3-CBA sintetizado foi posteriormente modificado com polietileno glicol (PEG) utilizando o m-PEG-COOH (MW 2000) para camuflá-lo do sistema imunitário do hospedeiro ou para uma imunogenicidade reduzida e antigenicidade. A modificação com o PEG também ajuda a aumentar o tamanho hidrodinâmico da droga o que proporciona um aumento do tempo de circulação, reduzindo a depuração renal. Os dendrímeros G3-CBA-PEG resultantes foram caracterizados por Ressonância Magnética Nuclear (RMN), Espectroscopia de Infra-vermelho com Transformada de Fourier (FTIR), Dispersão Dinâmica de Luz (DLS) e por espectroscopia de UV-Visível para confirmar a polimerização do G3-CBA, a modificação com o PEG do G3-CBA-PEG, para medir o tamanho hidrodinâmico do nano-cluster e para caracterizar e medir o encapsulamento de doxorrubicina em G3-CBA-PEG. A DOX, como um fármaco modelo, foi encapsulada no G3-CBA-PEG para obter nanosistemas (G3-CBA-PEG/DOX). Estes foram posteriormente testados em células CAL-72 (linha celular de osteosarcoma) para entrega deste fármaco anticancerígeno, considerando as suas propriedades de libertação, citotoxicidade e internalização celular. O sistema G3-CBA-PEG/DOX revelou uma libertação controlada do fármaco que era dependente do pH e das condições de oxidação-redução. O G3-CBA-PEG exibiu uma citotoxicidade inferior vi à dos dendrímeros G3 e o sistema G3-CBA-PEG/DOX apresentou uma citotoxicidade anticancerígena comparável à do G3/DOX. Os atributos dos dendrímeros PAMAM de baixa geração, a boa citocompatibilidade, a capacidade de reposta celular e a libertação do fármaco controlada e dependente do pH e das condições de oxidação-redução, e atividade anticancerígena melhorada, fazem deles uma promissora plataforma para entrega de outros agentes terapeuticos além da DOX.pt_PT
dc.language.isoengpt_PT
dc.relationFundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT-IP) for funding through the CQM Strategic Project PEst-OE/QUI/UI0674/2013pt_PT
dc.relationNMR Portuguese Network PTNMR-2013pt_PT
dc.relationFCT-IP Project PTDC/CTM-NAN/116788/2010pt_PT
dc.relationinfo:eu-repo/grantAgreement/FCT/3599-PPCDT/112428/PTpt_PT
dc.relationFCT-IP is also acknowledged for the Science 2008 Programmept_PT
dc.rightsembargoedAccesspt_PT
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/pt_PT
dc.subjectDendrimerspt_PT
dc.subjectNanoclusterspt_PT
dc.subjectDoxorubicinpt_PT
dc.subjectDrug deliverypt_PT
dc.subjectDendrímerospt_PT
dc.subjectNanoagregadospt_PT
dc.subjectDoxorrubicinapt_PT
dc.subjectEntrega de fármacospt_PT
dc.subjectNanochemistry and Nanomaterialspt_PT
dc.subject.pt_PT
dc.subjectFaculdade de Ciências Exatas e da Engenhariapt_PT
dc.titleLow generation degradable dendrimer nanoclusters for delivery of anti-cancer drugpt_PT
dc.typemasterThesispt_PT
thesis.degree.nameThesis submitted to University of Madeira in order to obtain the degree of Master in Nanochemistry and Nanomaterialspt_PT
dc.identifier.tid201648172pt_PT
dc.subject.fosDomínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Engenharia dos Materiaispt_PT
dc.subject.fosDomínio/Área Científica::Ciências Médicas::Biotecnologia Médicapt_PT
Aparece nas colecções:Dissertações de Mestrado

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