Madeira dengue outbreak: a tool to study primary symptomatic and asymptomatic infections

Henriques, Paulo Marco Vasconcelos

Publication

Madeira dengue outbreak: a tool to study primary symptomatic and asymptomatic infections

2024-03-13Doctoral thesis

datacite.subject.fos	Ciências Naturais::Ciências Biológicas	pt_PT
datacite.subject.fos	Ciências Médicas::Ciências da Saúde	pt_PT
dc.contributor.advisor	Vigário, Ana Margarida Aires Alves
dc.contributor.advisor	Araújo, Helena de Freitas Caldeira
dc.contributor.advisor	Rosa, Patrícia Alexandra da Silva
dc.contributor.author	Henriques, Paulo Marco Vasconcelos
dc.date.accessioned	2024-04-09T11:05:42Z
dc.date.embargo	2025-10-13
dc.date.issued	2024-03-13
dc.description.abstract	A febre da dengue é uma arbovirose que emergiu nas últimas décadas como uma séria ameaça à saúde mundial, colocando em risco quase metade da população mundial. A infeção por qualquer um dos quatro serotipos do vírus da dengue (DENV-1-4) resulta num amplo espectro de situações, desde infeções assintomáticas até doença severa que pode ser fatal. O desfecho assintomático parece ser o mais comum, podendo representar até 90% das infeções. Diferenças na virulência e capacidade de infeção de diferentes serotipos/genótipos de DENV, conjuntamente com a variabilidade genética dos hospedeiros, mecanismos de imunidade treinada e de tolerância à doença, são possíveis justificações para o desfecho assintomático e são extensivamente discutidos nesta tese. Entre 2012 e 2013 ocorreu o primeiro e único surto de DENV-1 na ilha da Madeira, providenciando a oportunidade de investigar a resposta humoral em infeções primárias, bem como o seu impacto na saúde desta população exposta pela primeira vez ao DENV. Neste trabalho demonstra-se que os indivíduos que desenvolveram infeções assintomáticas durante o surto apresentam níveis muito baixos ou indetetáveis de anticorpos contra DENV-1 oito anos após a infeção. Por outro lado, as infeções sintomáticas parecem ter resultado numa resposta humoral forte, com níveis elevados de anticorpos contra DENV-1, e atividade neutralizante contra DENV-2. Sugerindo uma proteção não só homotípica, mas possivelmente também contra infeções heterotípicas. O impacto do surto de dengue no estado de saúde desta população, estudado através da caracterização retrospetiva dos sintomas experienciados durante o período de infeção, evidenciou que a maioria dos sintomas e as suas frequências são semelhantes às descritas noutros estudos e compatíveis com o desfecho menos severo característico de infeções primárias, exceto para os sintomas hemorrágicos, que foram mais frequentes do que se antecipava. Igualmente, verificou-se que as manifestações clínicas a longo termo ocorreram mais frequentemente e foram mais persistentes do que inicialmente pensado, influenciando o estado de saúde e bem-estar de uma porção considerável da população infetada. A análise adicional de parâmetros clínicos e laboratoriais, contribuiu para o conhecimento da dimensão clínica do surto de dengue na Madeira. Não obstante o desfecho clínico moderado, foram também encontradas alterações laboratoriais sobretudo hematológicas e hepáticas, assim como sinais sugestivos de dengue severa em 5 pacientes, sugerindo um quadro de severidade relativamente amplo em infeções primárias. Este trabalho conduziu a um melhor conhecimento da resposta humoral e do impacto clínico de uma infeção por DENV-1 numa população nunca anteriormente exposta a qualquer DENV.	pt_PT
dc.description.abstract	Dengue fever (DF) is an arboviral disease that has emerged as a serious worldwide public health threat in the last decades, endangering almost half of the world’s population. Infection with any of the four known serotypes of dengue virus (DENV-1-4) results in a broad spectrum of outcomes, ranging from asymptomatic to severe life-threatening illness. The asymptomatic outcome is thought to be the most common, which may reach up to 90% of all infections. Differences in virulence and infection capacity of the different DENV serotypes/genotypes, coupled with the host’s genetic variability and mechanisms of trained immunity and disease tolerance, are likely determinants for the asymptomatic outcome of these infections and are thoroughly discussed in this thesis. A primary and unique DENV-1 outbreak occurred in Madeira Island between 2012 and 2013, providing the opportunity to investigate the humoral immune response in primary infections, and the clinical impact of the outbreak on this naïve population. This first exposure of this population to DENV-1 is shown herein to have prompted a weak long term humoral immune response in asymptomatic cases, with very low or undetectable DENV-specific antibody levels eight years post-infection. Conversely, symptomatic cases seem to have resulted in strong humoral responses, with high DENV-specific antibody levels, and cross-protective activity against DENV-2. These results suggest that symptomatic infections result in long-term immunity against homologous reinfection and maybe even against heterologous infection. Concerning the impact of the outbreak on the health status of this naïve population, a retrospective characterization of the symptoms experienced throughout the entire infection period revealed that most symptoms and their frequencies are in line with previous studies and are compatible with the milder outcome of primary infections, except for hemorrhagic symptoms, which were more common than anticipated. As for potential long-term manifestations, these occurred more frequently and persisted longer than previously thought, impacting the health status and well-being of a considerable proportion of the infected population. Further analysis of clinical, hematological, and biochemical parameters contributed to elucidate the clinical burden of the Madeira dengue outbreak. Despite the general mild clinical outcome, both hematological and liver abnormalities were also found, in both adults and children, with 5 patients presenting signs compatible with severe dengue, suggesting a broader range of severity in primary infections. Overall, this work allowed for a better understanding of the humoral immune response and the clinical impact of a DENV-1 primary infection, in a naïve population.	pt_PT
dc.identifier.tid	101543891	pt_PT
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10400.13/5625
dc.language.iso	eng	pt_PT
dc.relation	Madeira dengue outbreak: a tool for searching host factors involved in asymptomatic infection
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/	pt_PT
dc.subject	Febre da dengue	pt_PT
dc.subject	Infeção assintomática	pt_PT
dc.subject	DENV-1	pt_PT
dc.subject	Fatores de hospedeiro	pt_PT
dc.subject	Resposta humoral	pt_PT
dc.subject	Desfecho clínico	pt_PT
dc.subject	Sintomas persistentes	pt_PT
dc.subject	Madeira (Portugal)	pt_PT
dc.subject	Dengue fever	pt_PT
dc.subject	Asymptomatic infection	pt_PT
dc.subject	Host factors	pt_PT
dc.subject	Antibody response	pt_PT
dc.subject	Clinical outcome	pt_PT
dc.subject	Persistent symptoms	pt_PT
dc.subject	Biological Sciences	pt_PT
dc.subject	.	pt_PT
dc.subject	Faculdade de Ciências da Vida	pt_PT
dc.title	Madeira dengue outbreak: a tool to study primary symptomatic and asymptomatic infections	pt_PT
dc.type	doctoral thesis
dspace.entity.type	Publication
oaire.awardTitle	Madeira dengue outbreak: a tool for searching host factors involved in asymptomatic infection
oaire.awardURI	info:eu-repo/grantAgreement/FCT/3599-PPCDT/PTDC%2FSAU-INF%2F30440%2F2017/PT
oaire.fundingStream	3599-PPCDT
project.funder.identifier	http://doi.org/10.13039/501100001871
project.funder.name	Fundação para a Ciência e a Tecnologia
rcaap.rights	embargoedAccess	pt_PT
rcaap.type	doctoralThesis	pt_PT
relation.isProjectOfPublication	fc2ff44a-a20a-44a2-ba1e-c096273e4755
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thesis.degree.name	Doctorate in Biological Sciences	pt_PT